Howard Robert Horvitz ban đầu khẳng định tầm quan trọng của caspase trong quá trình chết rụng và tìm thấy gien ced-3 quy định sự chết của tế bào trong quá trình phát triển của loài giun tròn C. elegans. Horvitz cùng với đồng sự Junying Yuan vào năm 1993 phát hiện ra gien ced-3 mã hóa loại protease cysteine có tính chất giống như enzyme ICE (interleukin-1-beta converting enzyme - tức caspase 1) của động vật có vú, loại caspase duy nhất lúc đó được biết.[3] Sau đó các caspase khác của lớp thú cũng được nhận diện cùng với các loại caspase trong các sinh vật như ruồi giấm Drosophila melanogaster.

Những nhà nghiên cứu đã đặt tên cho cho các caspase vào năm 1996. Trong nhiều trường hợp, một loại caspase được nhiều phòng thí nghiệm nhận diện và thế là chúng có nhiều tên (như caspase 3 có tên CPP32, apopain và Yama). Vì vậy cuối cùng các caspase được đánh số theo thứ tự nhận diện.[2] Vì vậy ICE được đánh số là caspase 1. ICE là caspase của lớp thú đầu tiên được mô tả vì chúng có cấu trúc giống như protein được mã hóa bởi gien quy định cái chết của giun tròn ced-3, tuy nhiên có vẻ như vai trò chính của chúng nằm trong phản ứng sưng viêm hơn là quá trình chết tế bào (Về quá trình khám phá caspase và các nhân tố khác của chết rụng tế bào, có các công trình của Danial và Korsmeyer[4], Yuan và Horvitz[5], Li[6]).

Các nghiên cứu gần đây có thấy caspase là các nhân tố điều hòa có chức năng không liên quan tới quá trình chết, tỉ như quá trình biệt hóa các tế bào như là hồng cầu và nguyên bào cơ.[7]